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这8个国产新药,研发费用已经超过1亿元

字号+ 来源:医药魔方数据 2017-12-27 09:08 我要评论

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一直以来,制药行业对新药的研发投入都有一个“双十说法”,即至少需要十年的时间和十亿美元。事实上,这已经是差不多10年前的老黄历了。根据德勤最新发布的分析报告,成功上

一直以来,制药行业对新药的研发投入都有一个“双十说法”,即至少需要十年的时间和十亿美元。事实上,这已经是差不多10年前的老黄历了。根据德勤最新发布的分析报告,成功上市一个新药的成本从2010年的11.88亿美元已经增加到2017年的20亿美元(见:德勤:新药研发投资回报率仅3.2%,上市一个新药需20亿美元)。

近两年,中国的新药研发也是一番热浪滚滚的景象,生物类似物继续酿造泡沫,热门靶点PD1上围聚了近百玩家,前沿疗法CAR-T的中国临床试验数量更是超越美国。虽然从研发费用的数字上看,创新水平处于起步阶段的中国制药企业跟国际巨头还没有直接可比性,但对研发已经是越来越看重,而且早年愿意花大手笔在研发上布局的企业或者已经向创新药企业成功转型,或者已经拉大了与国内同行的差距。

不过话说回来,新药研发绝对是一件高投入、长周期、高风险的事情。在这里与其摆出一套老旧的说辞,不如直接提供一些数字来佐证。我们来看一下国内研发费用已经超过1亿的产品是什么情况。

当前研发投入超过1亿元的国产新药(部分)

来源:公司公开披露信息

01马来酸吡咯替尼片

恒瑞医药

马来酸吡咯替尼是恒瑞研发的一种口服、不可逆、泛-ErbB受体的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),同时具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4活性,也被称作口服赫赛汀,是恒瑞寄予厚望的一个新药项目。

吡咯替尼目前在国内登记的临床试验共有9项,涉及HER2+晚期或转移性乳腺癌、HER2+晚期NSCLC以及HER2+晚期胃癌三种适应症,其中以乳腺癌适应症开发进度最快,已经进入Ⅲ期临床。

在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过 2 线的乳腺癌患者的II 期临床试验中,吡咯替尼+卡培他滨( 简称“吡咯替尼组”)的客观缓解率为 78.5%,拉帕替尼+卡培他滨(以下简称“拉帕替尼组”)的客观缓解率为57.1%。吡咯替尼组与拉帕替尼组相比,客观缓解率提升了约 21%。吡咯替尼组的中位PFS为 18.1 个月,拉帕替尼组的中位PFS为 7.0 个月,吡咯替尼组的疾病进展和死亡风险降低了63.7%。

马来酸吡咯替尼申报之路可谓神速。恒瑞于2011年5月首次申报,2012年5月首次获批临床。正是鉴于上述出色的II期临床数据,恒瑞向CDE提交了吡咯替尼治疗乳腺癌的有条件上市申请,2017年8月24日报产获CDE受理,走特殊审批通道,2017年9月26日以“具有明显临床价值,重大专项”的理由被CDE纳入优先审评。目前临床部分的技术审评已完成,药学和药理毒理部分排队待审评,预计会在2018Q2获得CFDA批准。

截止2017年12月,恒瑞在马来酸吡咯替尼及片研发项目上已投入研发费用约 5.2 亿元人民币。后续还有肺癌、胃癌适应症的III期研究等着烧钱,吡咯替尼研发成本突破10亿元不是梦。

02复方丹参滴丸

天士力

复方丹参滴丸是一个家喻户晓的中成药,在1997年启动了赴美上市的征程,以药品身份通过FDA的IND申请。2006年天士力重新向FDA申请了新的IND,确定了预防和治疗慢性稳定型心绞痛的临床适应症,临床研究所用复方丹参滴丸药品代码为T89。Ⅱ期临床试验研究自2007年2月开始准备,自2008年11月第一组病例入组,在美国佛罗里达、德克 萨斯等11个州的临床中心进行了多剂量、随机双盲、多中心平行对照等涉及多方面内容的临床试验。

在经历了两年的准备期之后,复方丹参滴丸(T89)FDA Ⅲ期临床试验研究自 2012年8月正式开始。T89的Ⅲ期临床研究采用双盲、随机、多国、多中心、安慰剂和拆方组双对照的大样本临床设计,旨在评估复方丹参滴丸(T89) 在慢性稳定型心绞痛患者中的安全性和有效性。

2017年8月,天士力发布公告称,第四周的点对点比较结果统计学临界显著,临床试验实际统计结果p值为0.06,未达到Ⅲ期临床方案中规定的在第四周首要观察终点时间统计学显著的要求。因此在已完成的Ⅲ期临床试验的基础上,需要一个再次验证六周统计显著的临床试验,用于满足新药申请。根据天士力2016年年报的信息,在T89项目上的投入已达3.723亿元。

复方丹参滴丸是全球首例申报美国FDA新药上市的复方中药,具有众多前沿性、原创性,是一个长期系统工程,受到技术、审批、政策等多方面因素的影响,也有很多不确定因素。目前上市尚未成功,复方丹参滴丸的研发投入还将继续增加。

03HLX01(利妥昔单抗类似物)

复宏汉霖

HLX01是罗氏重磅炸弹药物美罗华(利妥昔单抗)的生物类似药,也是复宏汉霖开发的第一个生物药。根据医药魔方销售数据库,罗氏美罗华2016年的全球销售额高达73亿瑞士法郎,是全球排名第5的畅销药。不过美罗华在欧洲的专利保护已经于2014年底到期,在美国的专利保护将于2018年到期,目前正面临生物类似药的冲击。

中国境内(不包括港澳台地区)目前仅有罗氏元演的利妥昔单抗注射液上市。根据IMS数据,2016年度美罗华于中国境内销售额约为人民币15亿元。国内开发美罗华类似物并注册申报的企业已经超过10家,包括有三生国健、复宏汉霖、信达生物、海正药业、正大天晴、华兰生物、丽珠单抗等知名企业,另外还有来自万乐药业、山东新时代等5家企业针对CD20这个靶点的单抗品种申报,竞争可谓十分激烈。

复宏汉霖利妥昔单抗注射液治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的上市申请(CXSS1700026)于2017/12/11获得CDE正式承办受理。在中信国健的重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体注射液上市申请(CXSS1100021)因为临床自查而撤回后,复宏汉霖成为国内开发利妥昔单抗类似物的企业中最先报产的一个,有望成为美罗华的首仿药。截至2017年9月,复宏汉霖在HLX01项目上的研发投入为2.9亿元。

04HLX02(曲妥珠单抗类似物)

复宏汉霖

HLX02(注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体)是复宏汉霖研发的赫赛汀(曲妥珠单抗)生物类似药。2015年7月,HLX02获得了CFDA签发的乳腺癌适应症的临床批件,目前乳腺癌适应症已进入Ⅲ期临床研究阶段,而且相继获得乌克兰、波兰和菲律宾两地III期临床试验许可,国际多中心研究全面展开。2016年1月,HLX02又获得CFDA签发的胃癌适应症的临床批件。

截至 2017 年 4 月,复宏汉霖在HLX02(包括转移性乳腺癌适应症及转移性胃癌适应症)已投入研发费用人民币约 2.02亿元,随着更多III期临床试验的展开,这个数字还会继续攀升。

05海泽麦布片

海正药业

海泽麦布是海正药业研发的1.1类降脂药,其作用机制是通过作用于小肠刷状缘转运蛋白NPC1LI抑制食物和肠肝循环胆固醇吸收。

海泽麦布(HS-25)II期临床试验于2015年9月18日晚进行了二次揭盲。结果显示,海泽麦布5mg、10mg、20mg在降低LDL-C这个主要疗效指标上面与安慰剂组比有统计学差异,降LDL-C疗效确切;海泽麦布10mg、20mg与阳性对照组(默沙东依折麦布)相比,LDL-C下降率趋势无统计学差异。海泽麦布各剂量组不良事件严重程度、不良反应发生率与安慰剂、依折麦布组相比均无统计学差异。

截至2016年6月,海正在该药品研发项目已投入研发费用1.53亿元人民币左右。

06 抗HER2-ADC(ARX788)

浙江医药

重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液(ARX788)是浙江医药于2013年6 月14日与美国 Ambrx公司签署《合作开发和许可协议》时引进的新一代单克隆抗体偶联药物,拟开发适应症主要为乳腺癌、胃癌等。国外已上市的同类Her2 靶点产品主要为Herceptin、Tykerb、Perjeta和Kadcyla。国内已有荣昌生物、齐鲁制药、海正药业、恒瑞医药等多家企业取得了同类药品的临床试验批件。

2016年1月20日,浙江医药向 CFDA 提交该药品临床试验申请并获得受理,于2017年3月15日获得临床批件。2017年10月20日,浙江医药首次登记公示了ARX788一项单中心、开放、剂量递增的Ia 期临床研究(CTR20171162),评价ARX788治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征,计划入组21人。浙江医药在新西兰、澳大利亚的Ⅰ期临床试验正在进行中。截止2017年3月,浙江医药在该项目已累计投入研发费用1.25亿元人民币,可以说还远未到烧钱的阶段。

07AT132(anti-TNFα单抗)

丽珠集团

丽珠单抗于2014年2月28日取得AT132(注射用重组人源化抗人肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体)的临床批件(批件号:2014L00371),获批开展I期临床试验,并于2016年3月完成两项I期临床研究,其主要适用于类风湿关节炎的治疗。2016年12月,AT132又获得CFDA签发的II、III 期临床批件。

2017年3月28日,丽珠单抗登记了一项AT132治疗中、重度类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验,计划入组150人,目前研究尚未开始招募。截至2017年9月,丽珠对该药品累计研发投入约为人民币1.1亿元。

08磷酸瑞格列汀片

恒瑞医药

瑞格列汀是恒瑞研发的1.1类me too新药, 属于DPP-4抑制剂,适用症为配合饮食控制和运动,用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。2015年6月,磷酸瑞格列汀片的上市申请获得CDE承办受理,但紧跟着就发生了722临床自查。

2017年4月7日,恒瑞公告撤回瑞格列汀的上市申请,提到截至撤回日已在瑞格列汀项目上投入研发费用1.01亿元。在撤回之后,恒瑞又先后登记了4项临床试验,最近的一项(CTR20160943)是要纳入360人,研发费用估计还将飙升。

瑞格列汀延迟上市的后果除了研发费用大幅增加外,还遗憾错过了2017版国家医保目录调整,只能向同类药物阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀、西格列汀投去羡慕的眼光。

结语

研发投入是随着新药项目的向前推进而不断增加的,因此研发费用过亿的国产新药品种到后面肯定远不止上面8个。但从有限的数据和介绍中,我们已经可以很直观地感受到新药研发绝对是一件烧钱的事情。

或许我们已经习惯了中国式新药研发鲜见失败,但新药研发确实是一件风险极高的工作。就在前两天,浙江医药公告放弃1.1类新药普喹替尼的开发,6300万元前期投入打了水漂(见:浙江医药终止开发1.1类新药甲磺酸普喹替尼片),不知道有没让大家感受到新药研发的残酷?

实际上,还有比新药研发失败更残酷的事情,那就是新药成功获批上市了却根本没有销量,而且这也不是个例了。很现实的一个情况是,企业花大价钱好不容易搞一个me too新药出来,忽然发现在原研药专利到期后,大量国产仿制药已经冒出来了,更别提新一代的进口新药也杀进来。

在中国搞新药研发面临的支付环境似乎比欧美还要恶劣一些,做新药不能不考虑市场的问题,也不能无视当前的医药改革新形势。那么做新药的企业该如何成功上市一个新药呢?请关注1月19日,刘谦营销创新工作室&医药魔方联合主办“新药成功上市的新模式”研讨会,从多个维度帮大家分析解决问题,会议的宗旨是“只讲干货,不虚此行”,感兴趣的朋友可以点击阅读原文报名。

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