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强生巧心布局,谋求功能性治愈乙肝

字号+ 来源:医药魔方数据 2016-11-29 08:11 我要评论

来源:Informa旗下Scrip网站 作者:Joseph Haas 在11月11日-15日波士顿召开的美国肝病研究学会年会(AASLD2016)上,强生全方位展示了自己的在研乙肝产品,包括衣壳蛋白抑制剂、RNA干扰疗法

来源:Informa旗下Scrip网站

作者:Joseph Haas

在11月11日-15日波士顿召开的美国肝病研究学会年会(AASLD2016)上,强生全方位展示了自己的在研乙肝产品,包括衣壳蛋白抑制剂、RNA干扰疗法、TLR7激动剂、DNA疫苗,以及针对这些潜力药物开发的LUNAR脂质体递送技术。

围绕功能性治愈乙肝这一目标,强生的研发管线里已经悄然填充了多种不同作用机制的在研药物。强生希望通过这些药物组合,再次带来类似颠覆HIV和HCV临床治疗的革命性乙肝疗法。

强生的很多在研乙肝产品和技术都是过去两年借助外部交易获得的,包括2014年以17.5亿美元收购Alios生物制药公司。

杨森感染性疾病和疫苗全球研发负责人Lawrence Blatt在AASLD2016大会上接受采访时表示:“目前有两个衣壳蛋白抑制剂开发进度最快,分别是去年11月从Novira买来的NVR 3-778以及内部研发的JNJ-56136379,不过杨森目前正在全力把自己内部开发的下一代HBV组合疗法推向临床。”

“我们正在努力把更多的前期药物推进至临床阶段,这样我们就可以综合考察这些药物在各种组合下的疗效。我们的计划是2018年拿到多个衣壳蛋白抑制剂和首个siRNA疗法的积极数据,并对这些药物进行组合研究。”

与丙肝完全不同的挑战

丙肝目前已经可以使用直接抗病毒药物在8~24周实现治愈,尽管大多数临床医师都认为乙肝比丙肝更难治愈,但Blatt坚称强生的终极目标是为乙肝患者提供功能性治愈的疗法


“治愈乙肝是我们的奋斗目标,我们所指的“治愈”是指功能性治愈,因为我们也不确定能否彻底清除肝细胞内的乙肝病毒,但是如果我们能够彻底清除共价闭合环状DNA分子(cccDNA)和病毒复制,我们就可以阻断下游的乙肝病毒效应,避免疾病进展成肝纤维化,甚至更严重的肝癌和终末期肝病。”


“你可能会知道HCV和HBV都能感染肝脏细胞,都能带来严重的肝脏不良结局,但实际上这是两种完全不同的病毒,并很有太大的关系。HCV是一种RNA病毒,不会聚合形成DNA双链,我们可以针对性地开发出治愈疗法。但是HBV是一类功能更复杂的DNA病毒,治疗起来也更困难。”

衣壳蛋白抑制剂

NVR 3-778是强生从Novira买来的衣壳蛋白抑制剂,通过靶向作用于乙肝病毒核心蛋白显示抗HBV活性,强生在此次大会上公布了NVR 3-778在一天给药一次或两次的情况下在健康志愿者和HBV感染者中的药代动力学数据。

乙肝病毒DNA转录的前基因组RNA需要被包裹在衣壳蛋白中才能促发后续逆转录,病毒成熟和分泌。而衣壳蛋白抑制剂使HBV衣壳发生错误的装配,最终导致病毒无法复制和传播。

“核苷(酸)类药物阻碍了HBV DNA链的合成发挥抗病毒作用,而我们在尝试通过干扰衣壳组装治疗HBV。” Blatt说道,“注意,我这里没有说抑制,因为衣壳组装过程仍然会发生,但是却在发生不正确的组装,病毒核酸并没有被包裹在衣壳蛋白中,从而影响病毒复制和感染周边细胞。如果这个干扰很彻底,就能完全抑制乙肝病毒的复制。”

NVR 3-778是一个首创性分子,研究表明,该药单用时能同时影响病毒复制和HBV RNA水平。Blatt强调说,这一点很重要,这意味着NVR 3-778不仅能降低HBV DNA,还能降低HBV RNA,而目前的治疗主要抑制 HBV RNA逆转录为HBV DNA,能显著降低DNA水平,但RNA水平却不受影响。

“核衣壳抑制剂能显著降低HBV RNA水平,从而阻断以RNA为模板合成更多DNA的过程,从另一个不同的步骤抑制了病毒复制周期。这一复制周期在我们曾经发表过的一篇文章里有详细描述,这不仅对于药物研发有着重要意义,同时也有助于我们理解HBV的生命周期。” Blatt解释道。

强生此次还展示了JNJ-379,公司正在开发的另一个核衣壳抑制剂,在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK数据。在临床前研究中,JNJ-379能防止原代人类肝细胞感染HBV。

Blatt认为,JNJ-379的数据“数十倍”优于NVR 3-778,该药物或能影响前基因组RNA,而前基因组RNA正是病毒逆转录的模板 。如果能够彻底影响衣壳组装过程,就能耗尽前基因组RNA,最终导ccc DNA水平降低,使乙肝治愈成为可能。

RNA干扰疗法(si-RNA)

强生2015年与Arcturus公司达成了合作,从后者引进了通过整合3个不同探针进而能够覆盖HBV全基因组的siRNA候选药物和LUNAR药物递送技术。

Blatt表示:“LUNAR技术有两个优势,一是有效负载量比较大,允许一次递送3个独立的siRNA。第二,所用脂质体是可生物降解的,可有效减少脂质体常见的肝脏毒性。


HBV的DNA分子在聚合的时候是被截短的,我们使用3个独立的siRNA作用于截短的HBV全基因组,包括共价闭合环状的DNA(cccDNA)以及完整的DNA,可以保证100%覆盖所有的HBV基因型和变种。”


Blatt表示:“强生计划2017年将其siRNA候选药物推进至临床阶段,届时,强生将是唯一一家拥有覆盖HBV全基因组技术的公司。”

免疫疗法

强生2015年与Ichor Medical Systems 达成一项合作协议,共同开发用于治疗乙肝的DNA疫苗。利用TriGrid 特殊的电转系统,通过电脉冲将DNA输送进入皮肤表皮细胞。在这些细胞内,HBV抗原被表达和分泌进而启动人体免疫反应。目前该疫苗还处于临床前研究阶段。

TLR7激动剂是HBV免疫治疗德另一个热点,该类药物能够诱导干扰素应答,产生广泛的免疫保护。是HBV免疫治疗新策略,强生在该领域也进行了布局。


最后,Blatt表示,强生希望利用乙肝疫苗抗原启动HBV特异性的T细胞反应,另外TLR7激动剂刺激人体产生更强的免疫应答,同时结合siRNA干扰疗法和衣壳蛋白抑制剂,从各方面进行努力实现乙肝治愈。

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